Te weinig tests? Gebruik ze slimmer!

T

[For the English version click here]

Samenvatting 

Testen heeft de afgelopen week een prominentere plek gekregen in de Nederlandse Corona-aanpak. Het devies van de Wereldgezondheidsorganisatie – testen, testen, testen – vindt steeds meer weerklank, maar lijkt praktisch moeilijk uitvoerbaar.  

Een belangrijke beperking is de beschikbaarheid van tests. Tot nu toe lijkt het erop dat er per individu, per keer, telkens één test nodig is. Met relatief eenvoudige wiskunde lijkt het echter mogelijk om met evenveel testmaterialen en -stoffen meer mensen tegelijk te testen. Een optie die serieuze studie verdient. 

Het is mogelijk om met minder tests meer mensen te testen, als er gebruik wordt gemaakt van Group testing methodes. Deze methodes zijn wetenschappelijk goed onderbouwd, en leveren een grote winst op aan testcapaciteit.  

Bij een besmettingsgraad van rond de 1%, kan bij een groep van 64 personen met gemiddeld acht tests (in plaats van 64) met hoge nauwkeurigheid vastgesteld worden bij welke personen het coronavirus aanwezig is. Dat zou dus de testcapaciteit met 700% verhogen. 

Wij denken dat het goed zou zijn om deze mogelijkheden als optie mee te nemen in beleidsbeslissingen over testprotocollen en richtlijnen.  

Context 

Er bestaat een brede consensus dat testen op Corona essentieel is. Zowel het testen of mensen besmettelijk zijn (wellicht zonder dat ze het weten), alsook testen of iemand al antistoffen heeft aangemaakt. Dit eerste gaat via een zogenaamde qPCR-test op keelslijmvlies en is belangrijk voor het beschermen van de volksgezondheid. De tweede is een serologische test, en zal (onder andere) belangrijk zijn voor het weer opstarten van economische activiteiten, zodra de ergste piek achter de rug is. 

In de discussie rond dit thema in de Tweede Kamer op 1 april, wordt gesproken over het opschalen van 4.000 in eerste instantie naar 17.500 en later naar 29.000 qPCR-tests per dag [1]. Deze flinke opschaling bestaat uit een opschaling in menskracht en een opschaling in fysiek testmateriaal. Daarnaast is de snelheid waarmee deze opschaling gerealiseerd wordt een belangrijke factor.  

Er bestaan wetenschappelijk onderbouwde methodes om meer personen te testen met minder tests. Door monsters van verschillende personen op de juiste manier te combineren voordat er getest wordt, kan het aantal personen dat op het Coronavirus getest wordt, significant omhoog, mits de besmettingsgraad in de geteste groep relatief laag is (lager dan 15%).  

Group testing 

Groepsgewijs testen is géén nieuw concept [2]: het is ontwikkeld in de Tweede Wereldoorlog, om met de beperkte middelen voorhanden, grote groepen soldaten te testen op syfilis [3]. Een soortgelijke situatie doet zich nu voor. 

Sinds de jaren ‘40 is Group testing verder uitontwikkeld tot een grote verzameling wetenschappelijk onderbouwde methodes (zie bijv. [4]). Deze methodes zijn vooral geschikt als de verwachte besmettingsgraad binnen de groep laag is (minder dan 15%).  

We werken hieronder twee voorbeelden uit. Voorbeeld 1 is bruikbaar bij besmettingsgraden rond de 1%. Voorbeeld 2 is bruikbaar bij besmettingsgraden tot ongeveer 15%. 

Voorbeeld 1: testprotocol bij lage besmettingsgraad 

Stel, we hebben een grote groep mensen, zeg 64 personen. De groep heeft een verwachte besmettingsgraad van 1%. Men kan hierbij denken aan een groep verpleegkundigen in een verzorgingstehuis, een groep gedetineerden, of een groep mensen in een asielzoekerscentrum. Om nieuwe brandhaarden te voorkomen, zou vastgesteld moeten worden of er iemand uit de groep besmet is.  

Neem bij alle 64 personen een paar slijmvliesmonsters af. Begin door een gecombineerd monster te maken van alle 64 personen, en voer op dit gecombineerde monster één test uit.  

Nu zijn er twee uitkomsten mogelijk. De eerste uitkomst is dat de gecombineerde test negatief is. Dan is in die groep dus geen enkele persoon besmet. Bij een gemiddelde besmettingsgraad van 1% is de kans gelijk aan 53%. De andere uitkomst is dat de gecombineerde test positief is. Er is dan ten minste één persoon in de groep besmet. De kans daarop is 47%.  

Dus: in de helft van de gevallen hebben we met slechts één test duidelijkheid over een hele groep en zijn verdere tests niet nodig. 

Als de gecombineerde test wel positief is, dan zijn er meer tests nodig om te bepalen wie besmet is en wie niet. De groep wordt nu opgedeeld in twee groepen van 32, de slijmvliesmonsters worden opnieuw gecombineerd, en voor beide groepen van 32 wordt één test gebruikt. Tenminste één gecombineerde test van 32 monsters is nu positief. Die delen we op in twee groepen van 16, daarna van 8, 4 en 2, totdat we de besmette persoon (of personen) hebben gevonden. Dit principe heet in de wiskunde bisectie of halveringsmethode. Als er één van de 64 besmet is, dan zijn er op deze manier dertien tests nodig om zekerheid te krijgen over 64 personen. In onderstaande graphic laten we dit scenario zien ten opzichte van het scenario van individueel testen. 

Als er twee personen in de groep van 64 besmet zijn, dan hebben we tussen de dertien en 22 tests nodig. Bij drie of meer besmette personen zijn mogelijk meer tests nodig. De kans dat er meer dan 32 test nodig zijn is, bij een besmettingsgraad onder de 40%, astronomisch klein. Gemiddeld zijn hooguit acht tests nodig per groep. Dus waar met individueel testen 64 tests nodig zijn, zijn er nu nog maar 8 nodig.  

Figuur 1: boven 1-op-1 testen, onder groepsgewijs testen.

Voorbeeld 2: testprotocol bij hogere besmettingsgraad 

Als er relatief veel personen in een groep zijn besmet (tot 15%), of als er weinig tijd is, dan kan er alsnog worden bespaard op het aantal tests door een andere wiskundige methode. Dit gaat als volgt. 

Het idee is weer om personen in groepen op te delen en de samples van deze groepen te combineren in een monster. Nu maken we verschillende combinaties van samples. De uitslagen van de testen vormen dan een soort code, die aangeeft welke personen besmet zijn (of daarop een hoge kans hebben). Op die manier kan het aantal tests nog steeds met 50% gereduceerd worden, als we een nauwkeurigheid van 95% acceptabel vinden.  

Figuur 2: de vier gecombineerde tests voor acht personen uit Voorbeeld 2.

In het voorbeeld hieronder worden 8 personen getest met 4 tests. De uitslagen van de vier tests vormen een code: positief = O, negatief = X. Bijvoorbeeld: test A is positief, test B is negatief, test C is positief en test D is negatief wordt OXOX. In de tabel kunnen dan per persoon de kansen worden opgezocht dat ze het virus hebben. In de praktijk zien we vooral resultaten waarbij de nauwkeurigheid gelijk is aan 100%. Slechts in 4% van de gevallen is het niet zeker, en kan eventueel met vier aanvullende tests een nauwkeurigheid van 100% behaald worden. (Dit geldt onder de aanname dat een test een betrouwbaarheid van 100% heeft.) 

Het voordeel van deze methode is dat men maar één keer combinaties van samples moet maken en niet, zoals in het eerste voorbeeld, afhankelijk van de uitslag nieuwe combinaties moet maken. De vier tests kunnen dus parallel worden uitgevoerd, en is dus even snel als acht individuele tests. De testcapaciteit neemt met 100% toe. 

Code: XXXX OXXX XOXX XXOX XXXO OOXX OXOX OXXO XOOX XXOO OOOX  
Kans op code 66% 8% 8% 8% 8% 1% 1% 1% 1% 1% 0.10% … 
1 0% 0% 0% 0% 0% 0% 90% …    
2 0% 100% 0% 0% 0% 10% 100% 10%  …   
3 0% 0% 0% 0% 0% 90% 10%   …  
4 0% 0% 100% 0% 0% 10% 0% 0%    … 
5 0% 0% 0% 0% 0% 10% 0% …    
6 0% 0% 0% 100% 0% 0% 100% 0%  …   
7 0% 0% 0% 0% 0% 0% 10%   …  
8 0% 0% 0% 0% 100% 0% 0% 10% …     … 

Belangrijke overwegingen 

Natuurlijk is dit geen ‘free lunch’. De testprotocollen moeten aangepast worden. Slijmvliesmonsters moeten in verschillende combinaties samengevoegd worden, en er zijn in sommige scenario’s meerdere testcycli nodig en daardoor wordt de doorlooptijd groter. Het hangt van de doelstelling en de beschikbaarheid van schaarse menskracht en middelen af, wat de meest efficiënte strategie is. 

Daarnaast moet er goed gekeken worden naar de betrouwbaarheid van groepstesten. Over de nauwkeurigheid van de gecombineerde SARS-CoV-2 tests is nog maar beperkt wetenschappelijke literatuur beschikbaar [5, 6]. Volgens Israëlisch onderzoek heeft het samenvoegen van 64 slijmvlies samples geen noemenswaardig negatief effect op de betrouwbaarheid. Wellicht moet dit nog nader onderzocht worden. En er moet onderzocht worden in hoeveel samples één slijmvliesmonster onderverdeeld kan worden. 

Over de mogelijkheid van het samenvoegen van de serologische test hebben wij nog niets kunnen vinden in de literatuur. Een ander punt dat daar de aandacht verdient is de betrouwbaarheid in termen van vals positieven en vals negatieven. Deze is voor de serologische test lager dan voor de qPCR-test. 

Meer informatie 

Indien u meer vragen heeft over Group testing zijn wij van harte beschikbaar om verdere uitleg te geven, of met u mee te denken. 

Bureau WO: Tim Hulshof, Erik de Ruijter en Janne Brok (jannebrok@bureauWO.com

Met dank aan: Ton Monasso en Sandra Nolten van PBLQ en Yorit Kluitman van Studio Yorit Kluitman. 

Referenties 

[1] https://www.rivm.nl/actuele-informatie-over-coronavirus 

[2] Wikipedia pagina ‘Group Testing’,  https://en.wikipedia.org/wiki/Group_testing 

[3] Dorfman, Robert (December 1943), “The Detection of Defective Members of Large Populations”, The Annals of Mathematical Statistics, 14(4): 436–440 

[4] Ding-Zhu, Du; Hwang, Frank K. (1993). Combinatorial group testing and its applications. Singapore: World Scientific. ISBN978-9810212933

[5] https://aktuelles.uni-frankfurt.de/englisch/pool-testing-of-sars-cov-02-samples-increases-worldwide-test-capacities-many-times-over/ 

[6] Idan Yelin et al., Evaluation of COVID-19 RT-qPCR test in multi-sample pools, preprint: 

https://kishony.technion.ac.il/wp-content/uploads/2020/03/2020.03.26.20039438v1.full_.pdf

BureauWO

Contact

info@bureauwo.com

kvk: 771 523 28